Il 1585 segnò un nuovo capitolo per il Palazzo Apostolico Lateranense. Al ritorno di papa Gregorio XI dall’esilio di Avignone, la residenza pontificia fu fissata in Vaticano. Una volta eletto papa Sisto V, egli decise però di restaurare il Palazzo Lateranense e utilizzarlo come dimora estiva. Questa volontà aveva un forte valore simbolico: il Concilio di Trento aveva stabilito che i vescovi dovessero risiedere nelle loro diocesi. Pertanto, avviando il cantiere, Sisto V voleva sottolineare l’importanza dei decreti tridentini desiderando abitare lì dove risiedeva la sua cattedra. Si affidò quindi all’architetto Domenico Fontana e i lavori cominciarono a giugno 1585.
Gli scavi si estendevano dalla cappella del SS.mo Crocifisso alle sale di Costantino e degli Apostoli e alla Loggia delle Benedizioni, al posto di cui il costruttore progettò un portico con loggiato coperto, collegato direttamente al Palazzo. Venne creato anche un ampio cortile interno ispirato a quello di Palazzo Farnese realizzato da Michelangelo. Il cantiere del Fontana venne chiuso a maggio 1589 e il nuovo edificio venne inaugurato al termine dello stesso mese. L’intento di Sisto V, però, non si realizzò mai, perché di fatto il Papa non ebbe mai la possibilità di alloggiare all’appartamento del Laterano.
Quelli del Fontana non furono gli unici interventi: nel corso dei secoli, i pontefici hanno sempre provveduto ai lavori di mantenimento del Palazzo, cercando di renderlo sempre più adatto ad una residenza apostolica, anche se non lo fu mai. Nell’ XVIII secolo l’immobile cambiò numerose volte di proprietà, fino ad essere affidato nel 1794 all’Ospizio di San Michele. A partire dal 1810, Giovanni Battista Ottaviani avviò una serie di restauri che cambiarono un po’ il volto dell’edificio, modernizzandolo secondo le esigenze stilistiche dell’epoca. Continuò quindi ad essere un centro importante per la cristianità e un luogo simbolico per la Chiesa tutta, ospitando eventi di grande portata. Nel 1929, ad esempio, proprio tra le mura del Palazzo vennero firmati i famosi Patti Lateranensi, con i quali si proclamò la sovranità della Città del Vaticano e si sancirono i rapporti con lo Stato italiano. Consapevoli dell’importanza storica dell’immobile, anche i pontefici del Novecento furono attenti ai lavori di mantenimento, tant’è che l’appartamento pontificio subì ancora nuovi interventi prima sotto il pontificato di Giovanni XXIII e poi di Paolo VI, che commissionò gli ultimi lavori.